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实力靶点CLDN18.2:群狼环伺 谁主沉浮?

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Claudin(CLDN)蛋白是上皮细胞紧密连接的重要组成之一,其异常表达或失调会导致上皮细胞和内皮细胞的结构损伤和功能受损,已成为包括肿瘤、炎症性肠病、皮肤病在内的多种疾病的治疗靶标或生物标记物[1]。肿瘤适应症是CLDN靶点新药研发最受关注的领域之一,尤其是靶向CLDN18.2药物在胃癌领域的应用,是近几年备受追捧的投资研发热点。

Claudin的发现和分类

Claudin于1998年被Shoichiro Tsukita及其同事克隆并命名。“Claudin”的名字来源于拉丁语“claudere(关闭)”,已经表明了这些蛋白质的屏障作用。

Claudins是一类存在于上皮和内皮间顶端的膜蛋白,具有四个跨膜结构域,包括位于细胞质中的N端和C端,以及两个胞外结构域。N端通常很短(4-10个氨基酸),而C末端包含21-63个氨基酸,是这类蛋白质在紧密连接中定位所必需的[2]。胞外结构域的第1个细胞外环由大约53个氨基酸组成,第2个环大约有24个氨基酸。

 

 

密蛋白结构的示意图。密蛋白是具有域1-4(TMD-1、TMD-2、TMD-3 和 TMD-4)的跨膜蛋白。密蛋白的-COOH末端包含PDZ结合域,该域经过转录后修饰,对信号转导十分重要(来源:参考资料2)

上皮细胞的细胞间粘附主要通过粘附连接和紧密连接两种类型保持。其中,紧密连接由闭合蛋白(Occludin)、紧密蛋白(Claudin)、连接粘附分子(JAM)、ZO蛋白等成分组成,在上皮细胞层中发挥屏障功能和栅栏功能,调节离子、水和各种大分子甚至癌细胞通过细胞旁路通道,在上皮细胞的增殖、存活、凋亡和分化中具有重要作用[2]

 

 

上皮细胞和细胞旁转运之间紧密连接位置的示意图;下部代表紧密连接及其主要组成(来源:参考资料3)

Claudin是一个多基因家族,目前在哺乳动物中至少发现了27个CLDN成员。根据其蛋白序列相似度,分为经典紧密蛋白(1-10、14、15、17、19)和非经典紧密蛋白(11-13、16、18、20-24),这也反映在细胞外环1和2的衍生序列-结构功能关系中。根据蛋白序列的相似度来区分Claudin的类型最早是应用在小鼠的CLDN分析中,随后拓展至人的CLDN蛋白分析中[2,4]。此外,CLDN还可以根据生理功能分为成孔蛋白和封闭蛋白[5]

2001年,Tomoaki Niimi等人分离并表征了CLDN基因家族的重要新成员——Claudin 18(CLDN18)[6]。人类 CLDN18 基因位于22号染色体长臂q3,基因全长35 kb。CLDN18通过选择性剪接会表达两种亚型蛋白,即CLDN18.1和CLDN18.2。这两种蛋白异构体均由261个氨基酸组成,同样具有四个跨膜结构域,蛋白序列高度同源,仅在N端(ECL1)和第一个细胞外环大约50个氨基酸的序列中有7个氨基酸残基差异[7-9]

 

 

CLDN18基因结构(来源:参考资料7)

从表达位置上看,CLDN18是肺和胃上皮细胞紧密连接的主要成分,CLDN18.1主要在肺细胞中表达,CLDN18.2则主要表达在胃上皮细胞中。正常生理条件下,CLDN18.2不在任何健康组织中表达,仅在胃粘膜上的分化上皮细胞中表达。随着研究进展,发现CLDN18.2在胃癌、胰腺、食管、卵巢、乳腺癌、肺癌等原发性恶性肿瘤中高表达或异位激活[9],鉴于其特异表达的潜质,CLDN18.2已经成为抗肿瘤的新兴靶标。

 

 

来源: TCGA

CLDN18.2走红:九转功成,天下尽知

CLDN18.2并非“一夜突然爆红”,能够成为当下备受行业关注的潜力靶标也要归功于Ganymed公司的坚持和努力。2013年ASCO会议,Ganymed携IMAB362亮相,公布了II期临床有效性数据,在31例难治性转移性胃食管腺癌患者中评估的ORR为13%[10],这样的数据或许并没有引起行业的充分重视。2014年,Ganymed携带IMAB362再次亮相AACR会议[11],公布了针对胰腺癌临床前研究数据,并在早些时候获得FDA针对该疾病的孤儿药认证。

 

 

来源:FDA

2016年是CLDN18.2真正的转折点。Ganymed再一次携带IMAB362的临床数据亮相ASCO,并以LBA(Late-breaking Abstract)形式发布,成为当年的会议黑马。纳入研究的晚期/复发性胃癌和GEJ 患者,随机接受EOX(表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨)或EOX联合IMAB362治疗。数据显示,IMAB362联合EOX显著改善mPFS(4.8 vs 7.9m, HR 0.47,p=0.0001)和mOS(8.4 vs 13.2, HR 0.51),mOS显著延长4.8个月,降低死亡风险49%。

 

 

来源:ASCO 2016

在 CLDN18.2高表达亚群中,改善mOS的疗效更加明显(9.3 v 16.6 m;HR 0.44),死亡风险降低56%,IMAB362随即引起广泛关注。

 

 

来源:ASCO 2016

2016年10月,安斯泰来和Ganymed达成收购协议,支付4.22亿欧元收购Ganymed全部股权,并将根据IMAB362和其他临床项目的开发进展再次支付高达8.6亿欧元里程金;12月,安斯泰来完成收购,Ganymed成为其全资子公司。优异的临床数据和备受关注的交易并购促成了CLDN18.2靶标药物的开发热潮。

CLDN18.2开发竞速:群狼环伺,谁主沉浮?

时下,CLDN18.2成为最热门的肿瘤研发投资靶点之一。根据医药魔方NextPharma数据,全球在研的CLDN18.2相关项目已经多达60个,与中国公司相关的有47个,占比近80%。仅从CLDN18.2项目数量上看,国内公司中凯地生物、创胜集团、天广实等位居前列。

 

 

开发进度方面,全球CLDN18.2项目进入临床开发的共有20款(33%),但是仅有安斯泰来收购的IMAB362(claudiximab)进入到III期阶段,创胜集团的TST001进入到II期临床,其他项目基本都处于早期阶段,并且项目背后全部是中国公司的身影。可以说,围绕CLDN18.2的竞争,国内企业已成“群狼环伺”之势。

进入临床开发阶段的CLDN18.2项目

 

 

目前国内布局CLDN18.2的企业数量较多,项目开发和投资的声势浩大。从药物类型上看,也是涉及单抗、双特异性抗体、抗体偶联药物(ADC)、CAR-T细胞疗法等多种类型,可谓百花齐放。但从进度上看,国内大多数CLDN18.2项目尚处于临床早期开发阶段,能用临床数据进一步评估潜在优势以及成药前景的项目少之又少。

不同类型的药物,在产业化开发时有不同的考量。就CLDN18.2靶点而言,单抗类药物过往已经积累了比较丰富和成熟的技术开发、商业化生产、成本控制经验,监管制度健全,医生临床使用方面也有保障,无疑会是主流,所以在研的CLDN18.2项目还是以单抗居多。当然,患者抗原表达降低、突变导致抗体亲和力下降等常见耐药性问题也是CLDN18.2单抗药物开发时需要考虑的问题。

CLDN18.2 ADC药物在应对单抗药物的耐药性方面理论上会有一些优势,不过也面临ADC药物通常面临的障碍。一方面是生产工艺复杂,国内企业较少自身具备相关产能,更多是采用CDMO完成,生产成本的优势肯定不及单抗。另一方面是ADC药物针对CLDN18.2这种新靶点的ADC药物临床开发和临床使用经验都有待积累;此外,由于携带毒素,CLDN18.2 ADC的临床开发无论是单药还是联用,都要重点关注安全性问题。CLDN18.2双抗、CLDN18.2 CAR-T疗法都算是药物中最新的技术形式,比较大的挑战自然还是生产、监管和定价。由于目前针对CLDN18.2 的双抗、CAR-T疗法尚未见到临床数据,暂不过多讨论。

国内企业目前在CLDN18.2靶点上都还没有披露重大突破性的临床数据,目前的竞争主要还是看企业的临床开发计划和推进速度,以及在竞争白热化的国内环境下,各家公司的国际化拓展步伐。从这一点来看,创胜集团在CLDN18.2赛道上拥有领军优势。一方面,创胜集团的TST001是中国首个进入II期临床试验的CLDN18.2单抗,由消化肿瘤领域顶级专家、北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授担任PI,在适应症上瞄准胃癌的二线一线用药进行了涵盖单药和联合疗法开发的全面布局,可以说是把公司的开发资源集中在了TST001身上;另一方面,TST001也是首个进入中美两地同步开发的CLDN18.2项目,在7月28日刚刚获得FDA授予的治疗胃癌及胃食管连接部癌的孤儿药资格。所以创胜在CLDN18.2单抗的适应症布局和国际化开发上具有一定先发优势。

国内其他CLDN18.2玩家中,与创胜集团在临床进度上比较接近的是科济的单抗药物AB011,正在开展I期研究,但是相比TST001公开的信息数据就很少了,后续可以保持关注。除此之外,近期也有不少实力强劲的公司在CLDN18.2赛道上取得进展,比如荣昌生物的CLDN18.2 ADC药物RC118获得澳洲临床许可、石药集团的CLDN18.2 ADC药物获得临床许可等。此外,布局较早的企业已经开始公布早期临床进展,包括创胜集团已经公布TST001的剂量爬坡数据、科济药业也宣布将在ESMO公布CAR T项目CT041研究者发起的试验进展。

整体而言,国内CLDN18.2赛道的竞争不可谓不激烈,也有部分玩家积累显现了一定的优势,但是目前的竞争还停留在早期阶段,并未分出绝对胜负,期待后续有更多突破性临床数据展示。

TST001:先行先至,期待突破

作为国内首个进入II期临床和首个进行中美同步开发的CLDN18.2项目,同时也是国内开发进度最快的CLDN18.2项目,TST001目前已经获得并披露了初步的疗效数据,在此做一简单介绍。

与Claudiximab的人鼠嵌合型抗体不同,TST001是由创胜集团通过其免疫耐受突破 (IMTB) 技术平台开发的一款重组人源化单克隆抗体,利用先进的生物加工技术较低了岩藻糖含量,增强了Fc受体结合能力,实现了更强的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC)作用。

在2020 AACR会议上披露的临床前数据显示,TST001表现出了优异的靶标选择性,相比Claudiximab(IMAB362)也显示出增强的ADCC效应和细胞杀伤作用。

 

 

来源:2020 AACR

其次,在CLDN18.2表达阳性患者来源的异种移植肿瘤模型中,TST001相较于IMAB362显示出更有效的抗肿瘤活性和联合用药潜力。

 

 

来源:2020 AACR

2021年7月,创胜集团公布了TST001正在美国和中国开展的剂量爬坡研究初步数据。根据RECIST1.1标准,在6mg/kg的剂量组的3名病人中,1名接受过多线治疗(化疗、PD1和VEGF抑制剂)失败的晚期胃癌患者,在治疗近6周后达到部分缓解,肿瘤生物标志物也明显减少,此病人在第12周的复查中被确认为持续部分缓解;另外,在TST001联合CAPOX治疗一线胃癌的研究中,第一个剂量组中的1名患者在治疗6周后也获得了部分缓解。在现有剂量数据下,无论是单药或联合治疗,TST001均显示了良好的安全性。

创胜集团已启动TST001单药治疗 Claudin18.2 表达阳性实体瘤(包括胃癌、胰腺癌等其他肿瘤)的IIa期临床研究。如果后续能有进一步的出色临床数据支持,也不排除有跟海外公司进行BD交易的可能性。尤其是TST001在美国获得了针对胃癌适应症的孤儿药资格认定,可以享受到临床试验费用50%税收减免、免除数百万美元的NDA申请费用、该适应症获批上市后可获得美国市场7年独占期等一系列政策激励,成为吸引BD合作的有利条件。

创胜集团目前在北京、上海、广州和美国普林斯顿分别设有临床开发中心,并在美国波士顿和洛杉矶设立了对外合作中心,能够更有利于公司推进TST001的美国临床开发和与FDA的沟通,以及与潜在的BD交易伙伴沟通谈判,TST001的后续开发值得关注。

结语

CLDN18.2可以说是胃癌领域的实力靶点。作为中国第二高发恶性瘤种,胃癌的患者群体仅次于肺癌,庞大的潜在市场或许也是促成国内企业“群狼环伺”的原因。不过,对于CLDN18.2,也不应盲目乐观,特别是国内企业在该领域的布局占比接近全球80%。

在当前国内创新药Fast Follow战略下,产品的开发速度显得更加重要。特别是《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》实施之后,如果产品没有显著的临床优势,已经无法叩开商业化的大门。因此,对于国内企业而言,能否抓住和利用上市监管与商业化的“窗口期”,对其创新药产品能否实现最终商业化价值兑现至关重要。

参考资料:

1. Liguo Zhu,et al. Claudin Family Participates in the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases and Colitis-Associated Colorectal Cancer. Front. Immunol. 10:1441;Victoria Griffiths, et al. https://doi.org/10.1007/s11845-020-02490-2

2. Lei Ding,et al. The claudin family of proteins in human malignancy: a clinical perspective. Cancer Management and Research 2013:5 367–375

3. Amar B Singh,et al. Claudin Family of Proteins and Cancer: An Overview. Journal of Oncology,Vol2010:1-11; doi:10.1155/2010/541957

4. Gerd Krause,et al. Structure and function of claudins. Biochimica et Biophysica Acta 1778 (2008) 631–645

5. Günzel D, Yu AS. Claudins and the modulation of tight junction permeability. Physiol Rev, 2013, 93(2): 525-569

6. TOMOAKI NIIMI,et al. claudin-18, a Novel Downstream Target Gene for the T/EBP/NKX2.1 Homeodomain Transcription Factor, Encodes Lung- and Stomach-Specific Isoforms through Alternative Splicing. MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, Nov. 2001, p. 7380–7390

7. Türeci O,et al. Claudin-18 gene structure, regulation, and expression is evolutionary conserved in mammals. Gene, 2011, 481(2): 83-92

8. Klamp, T. et al. Highly specific auto-antibodies against claudin-18 isoform 2 induced by a chimeric HBcAg virus-like particle vaccine kill tumor cells and inhibit the growth of lung metastases. Cancer Res. 2011, 71, 516-527

9. Ugur Sahin, et al. Claudin-18 SpliceVariant 2 Is a Pan-Cancer Target Suitable for

Therapeutic Antibody Development. Clin Cancer Res 2008;14(23):7624-7634

10. Martin H Schuler , et al. Safety, tolerability, and efficacy of the first-in-class antibody IMAB362 targeting claudin 18.2 in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinomas. Journal of Clinical Oncology 31, no. 15_suppl (May 20, 2013) 4080-4080

11. AACR Annual Meeting 2014: Abstract 2903

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