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今日，默沙东（MSD）公司在投资者活动上着重介绍了该公司心血管疾病领域的研发布局和重点项目。提到默沙东，人们可能首先想到的是重磅PD-1抑制剂Keytruda，在扩展Keytruda的肿瘤学适用范围以外，默沙东也在积极扩展其它疾病领域的研发管线。该公司指出，其现有心血管疾病的后期研发和产品管线是去年的三倍。今天这篇文章里，药明康德内容团队将介绍在今日投资者活动上介绍的几款心血管疾病重点研发项目。

口服PCSK9抑制剂

心血管疾病的一个重要风险因子是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平过高。即便已经有很多降脂疗法获批上市，仍然有很多患者无法将LDL-C水平降低到目标范围内，他们需要具有差异化的降脂治疗选择。

默沙东开发的MK-0616是一款靶向PCSK9的口服抑制剂。PCSK9是一个已经被遗传学和临床试验验证的靶点。目前已有多款注射型PCSK9抑制剂获得批准，它们能够将LDL-C水平降低50~60%，但是由于用药依从性等问题，仍未得到广泛使用。

默沙东的MK-0616是基于其大环多肽技术平台开发的口服PCSK9抑制剂。大环多肽技术平台通过mRNA展示筛选（mRNA display screen）技术发现能够抑制蛋白之间相互作用的抑制剂。大环多肽的结构特征让它们具有和单克隆抗体相仿的效力和选择性，同时具有较小的分子量，可以通过口服给药。

▲大环多肽平台可以靶向难于成药的蛋白（图片来源：默沙东官网）

MK-0616在早期临床试验中能够将游离PCSK9水平降低超过90%，并且在接受他汀治疗的患者中将LDL-C水平降低超过60%。默沙东期待它能够打破限制其它PCSK9抑制剂使用的障碍，让更多高胆固醇血症患者达到LDL-C目标水平，降低心血管事件风险。目前，MK-0616在2b期临床试验中接受评估。

▲MK-0616简介（图片来源：默沙东官网）

肺动脉高压潜在“first-in-class”疗法

Sotatercept是默沙东收购Acceleron Pharma公司获得的潜在“first-in-class”肺动脉高压疗法。它是一款IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白，将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起。它可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。Sotatercept是首款获得FDA突破性疗法认定的肺动脉高压在研疗法。

▲Sotatercept的作用机制（图片来源：默沙东官网）

在2期临床试验中，sotatercept达到了试验的主要终点，与安慰剂加标准治疗相比，sotatercept加标准治疗显著改善患者的肺血管阻力，并且提高患者的6分钟行走距离。在开放标签扩展试验中，它的疗效维持至少48周。

▲Sotatercept的2期临床试验结果（图片来源：默沙东官网）

目前，默沙东已经启动4项3期临床试验，在不同类型的肺动脉高压患者中探索sotatercept的疗效、安全性和耐受性。其中支持新药申请的关键性3期临床试验有望在今年获得结果，这一临床试验被行业媒体Fierce Biotech评为2022年值得关注的十大临床试验之一。

口服鸟苷酸环化酶激动剂

默沙东与拜耳（Bayer）联合开发的口服鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂Verquvo（vericiguat）已经在2021年获得美国FDA的批准，治疗经历心力衰竭恶化事件后射血分数低于45%的症状性慢性心力衰竭患者。鸟苷酸环化酶激动剂通过提高心脏和血管中的氧化氮水平，降低氧化应激，具有减少心肌和血管的僵硬等多重作用。

▲口服鸟苷酸环化酶激动剂的作用机制（图片来源：默沙东官网）

Verquvo在临床试验中已经表现出降低经历心力衰竭恶化事件后心衰患者的心血管死亡风险的效果。目前，默沙东和拜耳正在尚未经历心力衰竭恶化事件的心衰患者中进行3期临床试验，评估Verquvo在疾病相对较轻的心衰患者中降低心血管死亡和住院风险的效果。

▲Verquvo的临床开发计划（图片来源：默沙东官网）

吸入式鸟苷酸环化酶激动剂

默沙东还在开发一款吸入式鸟苷酸环化酶激动剂，用于治疗肺动脉高压。口服鸟苷酸环化酶激动剂已经获得批准治疗肺动脉高压，然而由于它们同时会降低全身血压，不能达到最大限度舒张肺部血管的效果。默沙东的策略是结合鸟苷酸环化酶激动剂已经经过验证的作用机制，和使用干粉制剂的吸入递送系统，开发出一款肺部选择性血管舒张疗法。

▲MK-5475的研发策略（图片来源：默沙东官网）

在临床前研究中，名为MK-5475的在研疗法已经获得概念验证，靶向降低肺部血管阻力和压力。目前，它在2/3期临床试验中接受评估。

▲MK-5475已经获得临床前概念验证（图片来源：默沙东官网）

不增加出血风险的抗凝血剂

通常，抗凝血药物在起到防止血栓生成的同时也会增加出血的风险。然而有些疾病患者会出现血栓和出血风险同时增加的情况，比如终末期肾病（ESRD）患者。在这些患者中，使用抗凝血药物可能增加出血风险，这些患者仍然具有显著未竟需求。

人类遗传学研究和动物实验发现，抑制凝血因子XI（FXI）具有在有效抗凝血同时降低出血风险的潜力。FXI缺失的患者不但缺血性中风和主要心血管事件风险降低，而且出血风险也有所降低。敲除FXI表达的小鼠表现出同样的表型。这些研究显示，抑制FXI活性可能提供更安全的抗凝血药物。

MK-2060是一款FXI/FXIa双重抑制剂。它可以延长活化部分凝血活酶时间（APTT），但是对凝血酶原时间（PT）没有影响。默沙东将在特定终末期肾病患者中开展2期临床试验，评估MK-2060的疗效和安全性。

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▲MK-2060简介（图片来源：默沙东官网）

默沙东指出，预计在2024~2028年间推出多款心血管疾病创新疗法，到2030年，8款心血管疾病疗法有望获得批准。该公司将继续利用人工智能、基因组学、类器官等前沿技术，了解疾病相关生物学，并且利用大环多肽、抗体偶联药物，mRNA等创新治疗模式开发新疗法和疫苗。

图片来源：默沙东官网

参考资料：

[1] Merck Investor Event Today Will Highlight Broad and Growing Cardiovascular Portfolio and Pipeline in Areas of Unmet Patient Need. Retrieved April 5, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220405005473/en

[2] Merck Cardiovascular Investor Event. Retrieved April 5, 2022, from https://s21.q4cdn.com/488056881/files/doc_events/2022/04/CV-Investor-Event_Final.pdf