服务热线:400-8098-313
肺癌治疗领域常见ADC药物分析

阅读量:0

近日,恒瑞医药创新药SHR-A1811被国家药监局药品审评中心拟纳入突破性治疗品种公示名单,适应症为:单药治疗既往含铂化疗失败的HER2突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。


SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的抗体偶联药物(ADC)。它由重组人源化抗HER2 IgG1单抗、可酶切的含马来酰亚胺四肽的连接子以及DNA 拓扑异构酶I抑制剂9106-IM-2偶联而成。SHR-A1811的平均药物抗体偶联比(DAR)为5.7±0.4。


此前,SHR-A1811已在美国、澳大利亚、中国、韩国等地开展一项国际多中心I期临床试验,以评估SHR-A1811在HER2表达或突变的晚期恶性实体瘤如胃癌和NSCLC患者中的安全性、耐受性等。


肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤。据世界卫生组织发布的全球癌症负担数据显示,2020年,肺癌新发病例超过200万。其中中国新发肺癌病例数为81.6万,占中国新发癌症病例数的17.9%。


根据病理亚型,肺癌主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),其中NSCLC为肺癌的主要亚型,约占所有病例的85%。肺癌的传统治疗方法以化疗为主,随着靶向药物和免疫药物的出现,晚期肺癌患者的生存期得到显著延长,但大部分患者仍会产生耐药。


近年来,随着ADC技术的发展,逐渐成为肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一,其适应症逐步拓展到肺癌领域,为肺癌治疗提供了一种新的治疗策略。


ADC由单克隆抗体、连接子和载荷(通常为小分子毒素)三部分构成,通过单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面高表达的靶抗原,经抗原介导的内化作用进入肿瘤细胞,在溶酶体降解作用下释放细胞毒药物,进而杀死肿瘤细胞。得益于靶点的选择性,ADC的治疗窗相较于传统化疗显著扩大,其兼具抗体的高特异性和细胞毒药物的高抗肿瘤活性。


在肺癌领域,2022年8月,FDA加速批准了T-Dxd(DS-8201,trastuzumab deruxtecan,Enhertu)用于既往接受过全身治疗、HER2突变的不可切除或转移性NSCLC成人患者,成为全球首个肺癌领域的ADC药物。同时,肺癌领域的TROP2靶点、MET靶点等ADC药物的临床研究也在推进中,在晚期NSCLC治疗领域取得了不少突破进展。今天我们对肺癌领域常见ADC药物做一盘点。


HER2 ADC药物


HER2是一种酪氨酸激酶受体蛋白,表达于全身各种组织细胞表面,能够调控细胞进行生长和分裂,参与正常细胞的生长。但在一些癌细胞中,则存在HER2过表达或激活突变现象。


目前研究发现,HER2突变主要集中在乳腺癌和胃癌领域,肺癌的突变率较低,在NSCLC中,大约2-4%的患者发现有HER2突变。但HER2突变与疾病复发增加和不良预后紧密相关,仍是NSCLC领域的治疗难点,因此对其深入研究,意义重大。ADC作为治疗HER2突变晚期NSCLC具有潜力的新型药物,当下进展较快的是T-DM1和T-Dxd。


T-DM1(Ado-Trastuzumab emtansine)


T-DM1是罗氏开发的一款ADC药物,它由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦新(DM1)通过硫醚连接子连接而成,DAR为3.5。


在一项II期临床研究中,研究者评估了T-DM1在治疗HER2过表达NSCLC的疗效和安全性。研究共纳入49例患者,其中29例患者免疫组化检测(IHC)2+,20例患者为IHC 3+。主要研究终点是有效率(ORR),次要研究终点为无进展生存期(PFS)、持续缓解时间(DOR)。


结果显示,49例患者的ORR为44%,中位PFS为5个月,中位DOR为4个月,中位治疗起效时间为2个月。安全性方面,大部分治疗相关不良反应为1-2级,耐受性好。基于这些数据,T-DM1被NCCN列为2A类推荐用于治疗HER2突变型晚期NSCLC患者。


T-DXd(Trastuzumab Deruxtecan)


T-DXd是由阿斯利康和第一三共联合开发的一款HER2 ADC,它由人源化抗HER2 IgG1单抗与拓扑异构酶I抑制剂DXd通过可裂解的四肽连接子连接而成,DAR为8,且具有旁观者效应。目前已在多个国家被批准用于乳腺癌、胃癌的治疗。


2022年8月,T-DXd获FDA加速批准用于既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性NSCLC成人患者,成为首个获批用于HER2突变NSCLC的ADC药物。此次批准基于一项多中心、随机、双盲II期DESTINY-Lung02研究。该研究共纳入150例不可切除或转移性HER2突变NSCLC患者,按2:1的比例随机分配至5.4mg/kg或6.4mg/kg剂量组。研究的主要终点是ORR,次要终点是DOR、疾病缓解率(DCR)。


结果表明,在5.4mg/kg剂量组的52例患者中,ORR为58%,中位DOR为8.7个月,总体不良反应可耐受。基于此研究,FDA加速批准了T-DXd(5.4mg/kg)用于HER2突变的晚期NSCLC患者后线治疗,为临床提供了新的方案。作为第一款在肺癌领域获批的ADC药物,T-DXd为后续研究探索提供了重要方向。


HER3 ADC药物


HER3是受体酪氨酸激酶EGFR家族的成员之一,大约15%~50%的NSCLC患者携带EGFR突变,其中大约83%表达HER3蛋白。HER3表达升高与疾病进展和无复发生存期降低有关。因此,HER3在NSCLC中是一个有吸引力的治疗靶点。


U3-1402(patritumab deruxtecan)


U3-1402采用第一三共公司专有的DXd ADC技术设计,由人源化抗HER3抗体与拓扑异构酶I抑制剂通过一个四肽连接子连接而成。


2021年12月,FDA授予U3-1402突破性治疗称号,用于治疗第三代EGFR-TKI和铂类药物治疗期间或治疗后,疾病进展的转移性或局部晚期EGFR突变NSCLC患者。


在一项治疗携带EGFR突变的NSCLC患者的I期临床试验中,结果显示,在57例接受U3-1402(5.6 mg/kg)治疗的患者中,ORR为39%,DCR为72%。中位随访时间为10.2个月时,估计的中位DOR为6.9个月,中位PFS为8.2个月,耐受性良好。


TROP2 ADC药物


Trop2是一种跨膜糖蛋白和钙信号转导蛋白,在正常人体组织中表达有限。在多种恶性肿瘤中大量表达,并参与多种致癌信号通路,导致肿瘤的发生、侵袭和转移,因此成为泛癌治疗的潜力靶点。


DS-1062a(Datopotamab-Deruxtecan)


DS-1062a是一款由第一三共和阿斯利康共同开发的Trop2 ADC药物。它由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体,拓扑异构酶1抑制剂有效负载和酶切多肽连接子组成。


在TROPION-PanTumor01研究中,DS-1062a 6mg剂量组在NSCLC患者中的ORR为26%,PFS为6.9个月,总体安全性可控。


IMMU-132(Sacituzumab Govitecan)


IMMU-132是一种由拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38通过可切割连接子连接到人源化抗Trop-2抗体上的ADC,DAR为7.6。其中SN-38是伊立替康的活性代谢产物,通过将SN-38偶联至肿瘤靶向性抗体,递送SN-38至肿瘤细胞,能够成倍增加药效,同时降低系统性毒性。


一项单臂多中心的试验分析了47例经治的NSCLC患者,既往接受过的中位治疗线数为3。结果显示,67%的患者都出现了肿瘤缩小,ORR为19%,中位DOR为6个月,DCR为68%。中位PFS为5.2个月,中位总生存期(OS)为9.5个月。


在小细胞肺癌(SCLC)的治疗中,一项II期试验共招募了53例晚期转移性SCLC患者,平均接受过2种系统治疗。结果显示,在50例可评估疗效的患者中,ORR为14%,DOR为5.7个月,中位PFS为3.7个月,中位OS为7.5个月。


MET ADC药物


间质表皮转化因子(MET)受体是由MET原癌基因编码的跨膜酪氨酸激酶受体。临床中,大约有3%的NSCLC存在MET突变,3%~4%的未经治疗NSCLC存在MET扩增。


ABBV-399(Telisotuzumab Vedotin,Teliso-V)


ABBV-399是艾伯维管线中研发进展较快的ADC项目。它由抗c-MET单抗ABT-700通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接子和单甲基澳瑞他汀E(MMAE)偶联而成。2022年1月,FDA授予ABBV-399突破性疗法认定,用于治疗在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展、c-MET过表达的晚期/转移性NSCLC患者。


此次认定基于一项正在进行的II期临床试验。中期分析结果表明,在EGFR野生型的NSCLC患者中,c-MET高表达组的ORR为53.8%,c-Met表达水平中等组的ORR为25.0%,mDOR为6.9个月。


目前ABBV-399与多西他赛对比治疗c-MET表达NSCLC患者的III期临床试验正在进行中。


CEACAM5 ADC药物


癌胚抗原相关细胞黏附分子5(CEACAM5)是一类细胞表面糖蛋白。CEACAM5在多种肿瘤类型中选择性表达,包括肺癌,胃肠癌、乳腺癌等,但在正常成人组织中表达有限。临床前研究发现其通过促进细胞迁移刺激NSCLC的转移。


SAR408701(Tusamitamab Ravtansine)


SAR408701由靶向CEACAM5蛋白的抗体与抗微管类化疗药偶联而成。在首次人体研究中,纳入了92例CEACAM5高表达和中表达的NSCLC患者,其中高表达定义为CEACAM5≥50%;中表达定义为CEACAM5≥1%且<50%。


研究结果显示,CEACAM5高表达患者的ORR为20.3%(13例),疾病稳定率为42.2%(27例)。先前接受过抗PD-1/PD-L1免疫治疗患者的ORR为17.8%。预估5个月时的无进展生存率为42%。CEACAM5中表达患者的ORR为7.1%。


DLL-3 ADC药物


Rova-T(Rovalpituzumab tesirine)


δ样蛋白-3(DLL-3)是一种抑制NOTCH信号通路的配体,大约有80%的SCLC表达DLL-3,而正常细胞很少表达。


Rova-T是由靶向DLL-3的特异性抗体偶联化疗药物pyrrolobenzodiazepine(PBD)组成的一种抗体偶联药物。在I期临床研究中,Rova-T治疗复发性SCLC的ORR为31%,临床获益率为85%,中位OS为5.8个月。但在II期临床研究中,Rova-T三线及以后治疗SCLC患者的数据却并不理想,ORR仅为12.4%,即使对于DLL-3表达超过75%的患者,ORR仅为14.3%。此后,Rova-T未开展其他临床研究。


小  结


新型药物的研发为肺癌患者治疗提供了一种新的可能。未来,肺癌ADC治疗可能会满足更多的临床需求,同时,也有许多需要进一步探索的问题,如为了扩大治疗窗,在新药研发中需要探索优化ADC的设计策略,包括靶点和有效载荷的选择、偶联技术的优化等。随着ADC药物的不断优化,相信未来,ADC将在肺癌治疗中占据一席之地。



参考:

1. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731.

2. Li BT, Shen R, Buonocore D, et al. Ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 mutant lung cancers: Results from a phase II basket trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8510).

3. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung?utm_medium=email&utm_source=govdelivery.

4. DESTINY-Lung02 Phase 2 Trial of ENHERTU® Initiated in Patients with HER2 Mutated Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer | Business Wire.

5. Patritumab Deruxtecan Granted U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation in Patients with Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved December 23, 2021, from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202112/20211223_E1.pdf.


查看更多 友情链接
医药研发猎头  医疗行业猎头  医药猎头网  医院猎头  医疗器械猎头  海口人才网  广州大学兼职网 
电话:400-8098-313
版权所有 (C) 2003 迪医信(北京)科技有限公司
人才许可证: RC1312407  京ICP备15007661号-2
迪医猎头 迪医猎头网 医药猎头 医药猎头公司 北京医药猎头公司 上海医药猎头公司 广东医药猎头公司