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“下一个”PD-1会在哪?

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PD-1抗体展现的巨大的临床价值无疑开创了肿瘤免疫治疗的新时代。

不过,留给后来者的空间似乎变得越来越小。如何避免扎堆在拥挤的红海,在各种语境里成为频繁被讨论的话题。

新的靶点。抗肿瘤创新药物的研发者们寻找的是“下一个”PD-1。

今年以来,在几笔重磅交易的加持下,曾一度徘徊在被放弃边缘的CD47再次被推到高光之下。

仍在进行的第35届癌症免疫治疗学会年会(SITC)上,占据国内CD47领域排头的三家公司,信达生物、康方生物、天境生物都发布了自家CD47单抗临床试验的最新进展。

进击的CD47抗体会是未来的答案吗?

01 贫血 贫血 贫血

CD47靶向药物的原理其实并不难理解。

CD47是一种糖基化蛋白,大量存在于人体内肿瘤细胞的表面。它有种特殊本领:当CD47与人体内巨噬细胞表面的SIRPα一结合,便会释放出“不要吃我”的信号,躲过巨噬细胞的“免疫监视”。而巨噬细胞在识别和消除体内肿瘤细胞中发挥着非常重要作用。

就这样,大叫着“不要吃我”的CD47可以帮助肿瘤细胞躲过了追杀。 而CD47靶向药物的作用便是借着阻断CD47的信号通路,让肿瘤细胞老老实实被巨噬细胞消灭。

不过,CD47抗体并不完美。问题在于副作用。

肿瘤细胞之外,人体内红细胞的表面同样广泛表达CD47。这就使得CD47靶向药物在消灭癌细胞的同时也对红细胞造成伤害,患者会出现严重贫血的副作用。无法得到有效解决的贫血症也正是此前CD47领域一直不被看好的原因所在。

成药性不好,一度让众多公司在CD47领域折戟。2017年末,Tioma(现更名为arch oncology)中止了其CD47单抗Ti-061的临床试验;2018年新基也低调终止了其CD47 单抗CC-90002。

如何解决血液学毒性问题成了CD47抗体研发进程中绕不过的话题。此次,三家中国企业都将重点对准了产品的安全性和耐受性。

信达生物在此次SITC会议上以电子壁报的形式公布了其CD47单抗(IBI188,letaplimab)1a期临床的研究成果。研究入组20例受试者设置7个剂量组,从0.1mg/kg至30mg/kg 每周给药1次,“ letaplimab单药使用后总体贫血发生率为15%(3/20),仅一例受试者(5%)发生3级一过性贫血,于首次给药当天出现,第2天恢复。”对此,信达生物表示安全性数据显示了其CD47单抗整体耐受性良好,对其“安全性充满信心”。

康方生物同样以壁报的形式公布了其第二代CD47单抗AK117在澳洲临床试验的成果。研究设置7个剂量组,从0.3mg/kg至45mg/kg,每周给药1次,“AK117在已完成的0.3mg/kg,1mg/kg, 3mg/kg和正在进行的10mg/kg的剂量爬坡队列受试者中均未发生药物相关的贫血症状,因此无需使用低剂量诱导(priming dose)。各队列受试者对药物耐受性良好,无剂量限制性毒性(DLT)事件发生。受试者外周血T细胞的CD47的受体占有率(RO)在3mg/kg队列就已经达到并维持在100%。”AK117在已经完成的所有剂量组都未发生药物相关的贫血症状。

天境生物则早在此前与跨国巨头艾伯维达成近20亿美元合作时便宣称,其第二代CD47单抗(TJC4,Lemzoparlimab)在美国开展的Ⅰ期爬坡试验中充分证实了血液学安全优势。此次SITC上天境公布了试验的初步结果,“在没有任何预激给药的情况下,Lemzoparlimab每周给药,从最低剂量(1mg/kg)至最高剂量(30mg/kg)范围内显示出良好的耐受性,在所有剂量组中均未观察到剂量限制性毒性和溶血性贫血。”安全性之外,研究成果中还表现出疗效信号,“在30 mg/kg剂量组的三例患者中,一例经过免疫检查点抑制剂治疗失败的患者在接受lemzoparlimab治疗后确认部分缓解(PR)”。

虽然三家企业的临床研究仍在早期阶段,但拦在CD47抗体前进路上的最后障碍似乎正在一点点瓦解。

02 冲向最前列

如果贫血症最终完全被克服,CD47抗体的未来将会怎样?

此前大量的研究表明,CD47带来的免疫逃逸与包括急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、乳腺癌等在内的多种肿瘤进展存在正相关关系。CD47在肿瘤中的广泛表达使其在理论上充满与PD-1一样的潜力。

同时CD47抗体还可能更进一步。作为稀缺的天然免疫免疫检查点靶点,有望与特异性免疫协同解决PD-1响应率低的痛点。随着研究的推进,第二代CD47抗体无论作为单药、联合用药还是双抗都有超过PD-1单抗的潜力。

2020年全球PD-(L)1药物市场规模已经超过300亿美元,这意味着CD47靶向药物未来也有着近300亿美元的想象空间。如此巨大的市场潜力,如何让人不动心。

每一点连接未来的可能性都唤起跨国巨头们投资和关注。

2020年3月,吉利德用49亿美元收购了Forty Seven公司。这家名叫47的公司正是CD47靶点的先驱,其CD47单抗Magrolimab 通过改良的给药方案规避血液毒性。

9月,辉瑞通过购买股票的方式投资Trillium Therapeutics约2500万美元,后者的CD47单抗TTI-621因采用IgG1亚型同样在规避红细胞毒性上颇有起色。

10月,另一家免疫肿瘤学公司Surface Oncology则收到了葛兰素史克的收购意向,据称其CD47单抗SRF231也表现出安全性优势。

不过这并不意味MNC们无法被超越。Magrolimab虽然能够减轻贫血副作用,但其造成红细胞和血小板的结合导致治疗应用空间受限。TTI-621不仅亲和力远不如单抗,还无法解决血小板毒性问题,造成血小板减少的副作用。

留给CD47靶向药物优化提升的空间仍有很大。CD47领域的国内企业纷纷摩拳擦掌希望将 First in Class收入囊中。

这在2020年9月艾伯维与天境生物的合作中可窥一斑。艾伯维不仅与天境就CD47单抗达成了最高17.4亿美元里程碑付款的合作协议,还对基于lemzoparlimab开发的两个双特异性抗体项目表现出浓厚兴趣。协议中规定艾伯维如若行使两个双抗的优先谈判权将向天境生物支付不少于10亿美元的首付款和里程碑付款。

天境走在了前面,但没人甘心落后。2020年10月,国内专注于CD47靶点药物研究的宜明昂科宣布完成礼来亚洲基金领投的2500万美元B轮融资,创始人田同样表示其CD47剑指First in Class。

康方生物、信达生物、恒瑞医药、再鼎医药、金赛药业、复宏汉霖…都冲向CD47的最前列。至于谁会在下一场获胜,让我们拭目以待。

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