阅读量：0
美国时间2024年2月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准Iovance Biotherapeutics公司的AMTAGVI™（lifileucel）疗法上市，用于不可切除或转移性黑色素瘤成年患者治疗。这是全球第一个也是目前唯一一个获得FDA批准用于实体瘤治疗的个性化T细胞疗法——该疗法使用的正是来源于患者体内的肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，TIL）。
FDA官网批准lifileucel上市用于黑色素瘤患者治疗
图片来源：FDA官网
什么是TIL疗法？
根据免疫编辑理论，在肿瘤发展的过程中，人体内的免疫细胞始终会针对肿瘤细胞发挥杀伤作用，不同的免疫细胞（主要是淋巴细胞）经过运输抵达肿瘤部位，这些已经浸润到肿瘤组织并发挥杀伤作用的淋巴细胞即肿瘤浸润淋巴细胞，包括T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞等多种单核和多核免疫细胞，可以对肿瘤起到识别、抵抗、攻击和杀灭作用。
根据免疫编辑理论，癌症发展需要经过免疫监视、免疫平衡以及免疫逃逸3个阶段，在这个过程中免疫细胞均保留有攻击并杀伤癌细胞的能力或潜力
图片来源：Cancer immunoediting: A game theoretical approach
TIL疗法属于细胞免疫治疗（Cellular Immunotherapy）的一种，细胞免疫治疗是一种应用活化增殖或进行基因工程编辑的免疫细胞进行治疗的方法，其主要步骤包括从肿瘤患者体内分离出特定的免疫活性细胞（包括T细胞、NK细胞、DC细胞以及巨噬细胞等）、在体外进行基因修饰或扩增、功能鉴定、最后回输治疗等过程。
TIL疗法是指从肿瘤组织中分离出肿瘤浸润淋巴细胞，在体外进行培养并大量扩增后再回输到人体后进行治疗的疗法。TIL疗法的主要常规步骤包括：
① 获取病人肿瘤组织：主要是通过手术或活检获取患者的肿瘤组织，肿瘤组织中会包括TIL细胞；
② 切碎肿瘤组织：通过这一步骤可以让T淋巴细胞更容易从肿瘤组织中生长扩增；③ 添加白细胞介素（Interleukin 2，IL-2）培养：在加入高浓度的IL-2后，一方面为原有的TIL细胞提供存活信号，同时刺激其发生更大规模的扩增；
④ 进行肿瘤特异性识别检测：通过对TIL细胞进行肿瘤特异性识别检测，筛选能够对肿瘤更具特异性杀伤的TIL制备工艺，以保证治疗效果；
⑤ 扩增后TIL细胞回输治疗：将扩增、筛选后的TIL细胞回输进患者体内，达到治疗目的。
TIL疗法治疗步骤，在常规步骤外增加更多检测，用以辅助提升治疗效果
图片来源：TumorInfiltrating Lymphocyte (TIL)Therapy for Solid Tumor Treatment: Progressions and Challenges
不同细胞疗法在肿瘤治疗中的优势
目前细胞治疗领域引起广泛关注、较为主流的疗法包括TIL疗法、CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T cell）疗法、TCR-T细胞（T Cell Receptor）疗法、CAR-NK细胞（Chimeric Antigen Receptor Natural Killer Cell，CAR-NK）疗法等，主要应用于肿瘤治疗领域，不同的疗法在肿瘤治疗中也有着各自的优势。
主要细胞免疫治疗细胞来源、应用领域以及治疗优势
资料来源：资料检索，沙利文分析
从2020年开始，肿瘤治疗相关领域免疫细胞治疗临床试验数量逐渐增加，从2020年的233项增加到2022年的314项，增长达到24.7%。血液瘤临床试验数量占比逐渐降低，实体瘤临床试验数量占比不断提高，从2020年的不到30%，提升至2022年的接近45%，通过细胞免疫疗法治疗实体瘤正在成为肿瘤治疗领域的一个重要发展方向。
2020年至2022年实体瘤不同细胞免疫治疗临床试验数量及占比变化
资料来源：Clinicaltrials.gov，沙利文分析
在针对实体瘤治疗的临床试验治疗中，多种细胞免疫治疗数量均在不断增加，整体细胞免疫治疗数量从2020年的66项增加到2022年的140项，增长幅度超过110%。在这一过程中，TIL疗法的临床试验管线增加比例最为明显，在整体实体瘤细胞免疫治疗的占比从4.5%增加到17.1%，正在成为探索并治疗实体瘤的一个新治疗趋势，TIL疗法在实体瘤治疗领域的潜力正在吸引更多研究者和企业入局。
和其他疗法不同的是，TIL疗法在实体瘤治疗中有着天然的优势，具有肿瘤特异性靶点丰富、肿瘤趋向性好、浸润能力强和副作用小等优点。
肿瘤特异性靶点丰富
TIL细胞天然浸润在肿瘤部位，天然具有可识别多种肿瘤特异性抗原的TCR克隆，因此在培养扩增后可以识别和靶向多种肿瘤抗原，进而克服肿瘤异质性问题，实现广谱杀伤癌细胞作用；
肿瘤趋向性好、浸润能力强
TIL细胞之前成功浸润到肿瘤组织中，具有较外周血T细胞更为相关的趋化因子表达谱，因此在回输进入人体后会被肿瘤相关趋化因子吸引进而更好地达到并浸润肿瘤组织；
安全性高，细胞毒性小
TIL细胞是人体肿瘤组织中已有的免疫细胞，在早期胸腺发育过程中经过了筛选，因此回输后不会对其他人体自身细胞发挥杀伤作用，安全性高。TIL疗法发展至今未观察到因为TIL细胞回输引发的任何重大副作用。
因此TIL疗法被认为是当前实体瘤领域最具竞争力以及产业化潜力的免疫细胞治疗方式之一，此次全球首款TIL疗法获批应用于实体瘤治疗再次印证了这一点。
中国TIL疗法行业发展情况
2022年4月，沙砾生物自主研发生产的TIL疗法治疗产品GT101注射液（受理号CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（Nation Medical Products Administration，NMPA）的临床试验默示许可，成为中国首个进入临床的TIL 产品，正式开启TIL疗法中国临床试验征程，此后包括君赛生物、蓝马生物、智瓴生物、天科雅&厚无生物、百吉生物、华赛伯曼、西比曼等公司的多款TIL疗法也相继进入临床，中国TIL疗法开始进入到高速发展阶段。
中国TIL疗法公司临床试验产品情况
资料来源：CDE官网，FDA官网，沙利文分析
统计时间截止2024年2月17日
近些年来，全球范围内TIL疗法赛道投资十分火热，多家公司获得超亿元投资。在国内，自2017年以来，TIL疗法赛道融资超过30起，并且大多数融资发生在2020年后，随着TIL疗法进入到临床并且临床数据得到不断披露，效果也进一步得到验证，也极大地鼓舞了市场以及投资者的信心。
中国TIL疗法行业公司投融资情况
资料来源：市场公开信息，沙利文分析
统计时间截止2024年2月17日
根据数据显示，目前国内已经获得融资并且金额超过亿元的公司包括沙砾生物、君赛生物、卡替医疗、森朗生物、天科雅、西比曼以及原启生物等。其中沙砾生物不仅是国内第一家TIL细胞治疗产品进入临床的公司，后续也有更多新型TIL管线进入到临床。国内TIL疗法临床试验探索方向并不相同，目标适应症包括黑色素瘤、宫颈癌、肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤等，多样且丰富的适应症研发策略将为国内企业产品上市提供广阔路径。
中国企业在解决TIL研发、
产业化挑战方面寻求突破
TIL疗法是根据患者自身细胞来源进行的一种高度定制化的精准细胞疗法，在实体瘤治疗效果上获得了广泛的认可。全球范围内TIL疗法仍旧在研发以及探索产业化的道路，对于中国企业而言，在TIL疗法赛道上，如何更好地应对研发和产业化道路上的问题，将成为企业能否突围的关键所在。
挑战一：如何制备更有效力的TIL细胞
T细胞是TIL细胞中最主要的一类发挥作用的细胞，一方面T细胞可以用于结合肿瘤细胞的TCR的多样性十分重要，只有有效识别肿瘤细胞，才能更好地发挥作用；另一方面实体瘤中T细胞也会面临T细胞耗竭的困局，如何让T细胞恢复功能也是关键所在。
挑战二：实现TIL细胞的高效快速扩增及制备
TIL疗法用于临床治疗研究，满足治疗的高效快速扩增是关键需求之一。接受治疗的患者往往疾病进展迅速，需要在较短时间内接受治疗，这就要求在一定时间内将获取的TIL细胞扩增到治疗用量。
挑战三：降低TIL细胞疗法的制备成本
细胞疗法的治疗定价普遍昂贵，以上市的CAR-T细胞疗法为例，其在国外的定价均超过200万人民币，国内已经上市的CAR-T细胞疗法定价也均超过100万人民币。降低患者的治疗成本，则需要对TIL疗法的整体制备过程进行优化，降低制备流程中的技术成本。
挑战四：提高肿瘤反应性，寻找TIL细胞新特异性抗原
TSA可以帮助我们较好定位肿瘤细胞，为了能够增加抗肿瘤反应的TIL细胞数量，我们需要更好地了解哪些抗原可能触发肿瘤反应。和TSA对应的为肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen, TAA），即这些抗原并非完全由肿瘤细胞特有，同时正常细胞也会有微量表达，但是在肿瘤细胞增殖时会高表达。现有的技术可以肿瘤测序结果进行深入分析，进而筛选出肿瘤在突变过程中出现的肿瘤特异性新抗原，新抗原的筛选和选择有望进一步富集特异性TIL、增加TIL疗法的肿瘤反应潜力。
挑战五：改善TIL细胞，让TIL细胞变得更强、更有活性
工程化TIL细胞是改善TIL细胞的主要方式，开发应用于临床的TIL疗法主要聚焦于通过基因编辑等工程化技术让TIL细胞一方面可以消除免疫抑制，另一方面改善T细胞的适应性，使其变得更强大、更有活力。
为了应对这些TIL疗法行业的挑战，中国企业也在积极寻求突破。比如沙砾生物就通过自研的TST hunter®高通量TCR发现平台、StaViral稳转生产细胞株平台、ImmuTFinder®T细胞靶点高通量筛选平台、KOReTIL®高效TIL基因敲除体系平台以及StemTexp®干性TIL扩增平台等构建出从TCR发现到TIL细胞高效扩增制备的技术平台，进而有望开发出安全性更高、疗效更好的下一代TIL细胞疗法。相信在面对TIL疗法行业的共同挑战时，中国企业也将找到并抓住更多机遇。
总结
近年来，细胞与基因治疗（ Cell and Gene Therapy，CGT）市场规模持续增加，根据沙利文关于全球CGT治疗市场规模分析及预测，预计2023年全球CGT市场规模将达到88亿美元，2025年全球CGT市场规模将超过220亿美元。作为细胞疗法中一种对抗实体瘤的重要疗法，TIL疗法的市场潜力巨大。
相信随着全球首款TIL疗法的上市，这一赛道将迎来新一波增长。同时中国TIL疗法已经进入快车道，相信在TIL疗法商业化和产业化的道路上，中国TIL疗法公司也将探索并开辟出属于自己的道路。
