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双抗大战将至!

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自从1986年全球第一个用于治疗肾移植排斥的鼠源性单抗药物Muromonab OKT3获得美国FDA的上市批准,35年以来,单抗药物已经从第一代鼠源单抗(momab)、第二代人鼠嵌合型单抗(ximab)、第三代人源化单抗(zumab),发展到第四代全人源化单抗(mumab)。

近年来,FDA每年批准的新药中,抗体药物占据了1/5。经年积累下,FDA已成功批准了超过100款抗体药物顺利上市。

01 “百抗”时代已经来临

全球抗体药物年销售总额据悉已超过1600亿美元,并且诞生了数个年销售额超过50亿美元的“超级重磅药物”。

双抗通常指的是双特异性抗体(bsAb,Bispecific Antibody)拥有两种特异性抗原结合位点,可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用,进而增强对靶细胞的杀伤。双特异性抗体在自然界并不存在,需要通过重组DNA技术或细胞融合技术人工制备。

大部分双抗药物选择肿瘤作为适应症,肿瘤在适应症的占比高达90%,其中实体瘤适应症占比59%,血液肿瘤占比29%;其次是自身免疫疾病,占比约8%;剩下的适应症包括眼科疾病(AMD)、罕见病(血友病)等。

相对应单抗的全面开花,双抗目前获批产品远远滞后于单抗。

与单克隆抗体相比,双抗增加了一个特异性抗原结合位点,因而特异性更强、可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性,但双抗药物开发复杂性和技术壁垒更高,对于技术平台和靶点选择的适配性要求也有所提高。

由于双特异性抗体早期研发表达困难,稳定性差,生产工艺复杂;需要筛选大量的不同双特异性抗体分子后才确定了成药分子,研发成本明显高于抗;双抗项目到靶点生物学、结构生物学、抗体工程、筛选策略,因此研发综合实力较强的公司才有可能在双抗药物研发竞争中胜出。全球目前拥有最多双抗研发管线的企业是 Roche,Amgen 和 Janssen。国内企业方目前已经布局双抗药物企业主要有康宁杰瑞、康方生物、信达生物和友芝友等。

全球已有超过百款双抗药物处于国际多中心临床阶段,大约120种双特异性抗体在不同临床开发阶段,但只有4个产品获批上市。

目前已获批上市的四款产品分别为 Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。其中,作为全球首个商业化的双抗药物Removab(catumaxomab),靶点为CD3/EpCAM,适应症为恶性腹水,2009年首次在德国上市,后来因销售不佳及副作用等原因于2017年退市。

5月21日,FDA加快批准了强生旗下的杨森制药研发的EGFR/c-Met双抗Rybrevant(amivantamab-vmjw),用于治疗经FDA批准的测试确认的患有表皮生长因子受体(EGFR)外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者接受铂类化疗期间或之后发生了疾病进展,是全球第四个上市的双抗,距离上一个双抗获批上市已有4年。

02 单抗看靶点 双抗看平台

药物的靶点是具有重要生理或者病理功能,能够与药物相结合并产生药理作用的生物分子及其特定的结合位点。在生物大分子药物筛选发现过程中,靶点的选择是药物研发途径中关键的第一步。

据悉,全球目前有过千种单抗,对应约400个靶点的抗体药物正在进行开发或已经上市。其中在研的新靶点约300个。约有120个靶向免疫检查点(Immune checkpoints)的抗体药物,对应近870种单抗已经处于临床开发阶段。

全球目前已商业化抗体产品靶点相对集中,其中位居第一的就是PD-1/L1,之后是CD20、TNF、HER2、CGRP/CGRPR、VEGF/VEGFR、IL-6/IL-6R、IL-23 p19、EGFR、CD19等热门靶点。其中约36%仍集中以PD-1/PD-L1、CD3、HER2、CTLA4、SAES-Cov-2、4-1BB、LAG3、EGFR、CD20、CD47等靶点。

相对于单抗更看重靶点,双抗则更关注平台。

双特异性抗体通常可分为无Fc区的非IgG样双抗和有Fc区的IgG样双抗。Fc片段的存留与双抗药物的渗透性、半衰期、稳定性、免疫原性等密切相关。

无Fc区域的非IgG样双抗是将多个抗体片段结合在一个没有Fc区域的分子上的双抗。其优点主要包括组织穿透能力强,结构简单,缺乏Fc片段,仅通过抗原结合力发挥治疗作用,免疫原性较低等,但存在半衰期较短的不足。

第一代双特异性抗体属于无Fc区域的非IgG样双抗,其典型代表就是Amgen/Micromet的BiTE(Bispecific T-cell Engager),它结构简单,由两个scFv连接而成,但缺点也很明显,就是半衰期短(仅2个小时),表达量低。因为半衰期短,所以在临床上不得不使用一个泵持续给药。好在BiTE的临床给药量低,不到普通抗体用量的十分之一,无形中解决了大量生产的难题。在克服各种困难后,第一个重组双特异性抗体Blinatumomab(CD3/CD19 BiTE)终于在2014年12月获FDA批准在美国上市,适应症为淋巴细胞白血病,2020年销售额为4.21亿美元,凌滕医药在国内引进此产品。

具有Fc区域的IgG样双抗为通过将两种特异性结合单元结合在单个多肽中或使用单个HL对,得到基于片段的Fc融合蛋白格式抗体片段和常规抗体分子融合的形式。其优点主要包括FcRn的再循环机制提升药物半衰期和ADCC、CDC、ADCP作用,缺点在于存在轻重链错配问题等。

上世纪90年代Genentech的Paul Carter团队发明了具有Fc区域的IgG样双抗knob-into-hole(KiH)结构的双特异性抗体,成为第二代双特异性抗体的典型代表。第二代双特异性抗体有近似天然IgG的结构及稳定性,在表达及下游工艺方面也有了很大提高。Roche/Chugai使用ART-Ig技术的Emicizumab (靶点factor IX and factor X bsAb)于2017年11月获FDA批准成为第二个在美国上市的双特异性抗体。适应症为A型血友病,2020年销售额为22.87亿美元。

错配是指DNA一条链上的碱基与另一条链上相应的碱基呈现非互补性。在DNA双螺旋结构中,总是存在腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶(T)配对,鸟嘌呤(G)与胞嘧啶(C)配对的原则。若出现A与C或G配对,或者T与G或C配对,则出现碱基错配。

具有Fc区域的IgG样双抗的重链、轻链错配现象,对制备工艺提出了较大的挑战。在单抗结构中,由于两条重链和两条轻链的氨基酸组成完全相同,四条链组合后仅有一种结构。但双抗的四条多肽链包括两条重链和两条轻链结构不同,组合时可随机产生16种可能的结构组合。由于仅有一种为目标产物,这意味着错配的其余产物均为无效产物甚至副产物,导致目标产物的分离难度大,最终产业化时生产工艺复杂,生产成本较高,双抗的成品效率低、杂质蛋白多。

此外,Fc片段具有免疫原性,可能引起非肿瘤依赖的T细胞激活,极端情况下产生“细胞因子风暴风险”,通常须对Fc区进行工程化改造。

针对无Fc区的非IgG样双抗和有Fc区的IgG样双抗的半衰期短和重链、轻链错配的问题,全球制药巨头纷纷设计出双抗技术平台。

无Fc片段的非IgG样双抗技术平台主要包括安进的BiTE平台、赛诺菲的Nanobody平台、MacroGenics的DART平台、Affimed的TandAbs平台、CytomX的平台等。整体而言,无Fc片段的非IgG样双抗技术平台能进入临床阶段的产品并不多。

BiTE(BispecificT-cell Engager,双特异性T细胞衔接器)由德国Micromet公司开发。2012年,Micromet被安进收购,后者获得了BiTE技术。Blincyto(Blinatumomab)为基于BiTE平台研发的双抗药物,2020年12月在国内上市,百济神州拥有中国权益。

针对半衰期短的问题,安进进一步设计了half-lifeextended(HLE) BiTE分子。与BiTE不同,HLE BiTE将Fc结构融入了BiTE中,本质是将无Fc端的非IgG样双抗分子转变为有Fc端的双抗分子,提升双抗分子量并借助FcRn在循环作用,延长了药物的半衰期。目前使用HLE BiTE分子的药物如AMG160(CD3/PSMA)、AMG199(CD3/MUC17)、AMG427(CD3/FLT3)、AMG757(CD3/PSMA)、AMG910(CD3/CLDN18.2)等正处于临床阶段。

2021年3月,安进终止了三款双抗产品临床试验,分别是AMG701(BCMA/CD3)、AMG 673(CD33/CD3)和AMG 596(EGFRIII/CD3)。其中AMG701和AMG 673就是half-lifeextended(HLE) BiTE分子,AMG701进展已经到达临床II期也被腰斩。

AMG701和AMG 673的终止,在一定程度上为在研的企业提醒:激活T细胞的风险是一定要慎重考虑的,对双抗半衰期的延长把握更是要慎之又慎!

AMG 673(CD33/CD3)虽然终止了,但是原BITE产品线上的AMG 330还在坚持,也是安进目前原BITE产品线上的目前在临床研发阶段的唯一产品了。通常而言,同一个研发平台研发的批量产品通常都会有共性的缺点,暂时来看原BITE平台的短板还在影响着HLE-BiTE的研发。

虽然安进收购BITE技术平台后上市了Blinatumomab,但是Blinatumomab业绩一般,原BITE产品线上的产品只剩下1个在挣扎。由此可见安进2012年以11.6亿美元现金收购Micromet是亏大了。本以为安进在双抗领域占了先手,目前来看是赛道选对了,但买错了技术平台。

值得关注的是,在安进停止了双抗AMG701的研发后,今年5月辉瑞宣布AMG701同靶点的BCMA/CD3双抗elranatamab 的MagnetisMM-3的II期临床试验因为发生3例外周神经损伤而暂停招募患者。此前一期临床中elranatamab的应答率高达83%,II期试验是原计划是作为加速审批上市的主要根据。

BCMA是MM最重要的靶点之一,也是CAR-T这个高度危险疗法第二个有上市产品的靶点。可以忍受CAR-T轰炸的靶点只有CD19和BCMA。CD3是T细胞表面TCR复合物的组份受体之一,CD3是目前已经上市的3个双抗中的2个的靶点之一,也是目前国内外双抗大部分在研企业抱住不放的靶点。

BCMA/CD3的靶点组合会不会是死亡之组还有待观察。

 

 

表 产品进入临床阶段的双抗平台

针对有Fc片段的IgG样双抗,技术平台主要包括罗氏的KiH平台和CrossMab平台、艾伯维的DVD-ig平台、礼来的Orthogonal Fab IgG平台、Zymeworks Inc 的EFECT平台等。随着双抗药物发展的持续升温,一批国内制药企业也相继建立了双抗技术平台,如友芝友的YBODY平台,岸迈生物的FIT-Ig平台,康宁杰瑞的FIT-Ig平台、药明生物的Wuxibody平台、君实生物的TEAC、和铂医药的HBICETM平台等。

2020年,信达生物与罗氏达成 20 亿美元合作,开发通用 CAR-T 疗法和 TCB 双特异性抗体。同年11月,罗氏首次在华启动了双抗 Glofitamab 临床试验,该双抗来源于罗氏的 TCB 技术平台。

百济神州则于2018年底从Zymeworks公司引进的靶向HER2的双特异性抗体zanidatamab(ZW25),并于2020年在中国申报临床。同年11月,Zymeworks公司宣布FDA授予其zanidatamab突破性药物资格,用于先前接受过治疗的HER2基因扩增的胆道癌患者。

全球第四个上市的双特异性抗体Rybrevant所依托的平台是DuoBody®技术平台。2012年7月,总部位于丹麦哥本哈根的Genmab与杨森制药公司(Janssen Biotech,Inc.)建立了合作关系,以使用Genmab的DuoBody®技术平台创建和开发双特异性抗体。Rybrevant的生产和开发将遵循杨森与Genmab针对DuoBody®技术平台使用的许可协议。

2016年8月,Gilead与Genmab达成了合作协议,将向Genmab公司支付最高超过3亿美元的费用(包括500万美元预付款以及2.77亿美元里程碑付款),利用后者的DuoBody平台开发治疗HIV的双特异性抗体药物,但是截止至2021年,暂无产品上临床。

2020年6月10日,艾伯维和Genmab宣布达成合作,共同开发Genmab公司的三款下一代双特异性抗体产品,包括CD3/CD20双抗epcoritamab(目前正在进行B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验)、CD37双表位双抗GEN3009、CD3/5T4双抗。

2021年5月,诺和诺德的Mim8在华获批临床。与全球首款由罗氏开发的A型血友病双特性抗体emicizumab类似,Mim8同样是一款靶向FIXa和FX的双特异性抗体,以模拟出FVIII人体内的作用。Mim8是利用Genmab公司的Duobody平台进行开发的,先分别初步筛选出抗FIXa和抗FX抗体,然后进行多次系统突变优化迭代,共分析了30000多种双特异性抗体,与Emicizumab早期筛选40000多种组合的工作量有过之无不及。

03 联合疗法成为双抗新出路?

2021年面临挫折的还有双抗明星PD-L1/TGF-β双抗M7824,2021年可谓M7824的滑铁卢。3月16日,德国默克宣布其PD-L1/TGF-β双抗M7824(bintrafusp alfa)二线治疗胆管癌Ⅱ期临床未达到主要终点,宣告失败。

此前,在1月15日,M7824治疗接受过免疫检查点抑制剂(ICB)后疾病进展微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)实体瘤患者的Ⅱ期研究未显示出抗肿瘤活性而以失败告终。五天后,M7824再次折戟于挑战Keytruda的非小细胞肺癌的Ⅲ期研究,未能达到PFS的预设终点。

目前国内不少药企跟进了PD-L1/TGF-β双抗组合的布局,包括君实生物、恒瑞医药、创胜集团、普米斯生物、友芝友生物、南京维立志博生物、和铂医药、乐普生物等,其中君实生物独创的PD-1/TGFβ双抗JS201的临床实验申请(IND)刚在上个月获得NMPA受理。

目前在研双抗的热门靶点组合还有PD-L1/CTLA-4,这是因为单抗的联合疗法已经被指南所认可:BMS推出的伊匹单抗(CTLA-4)和纳武单抗(PD-1)的联合疗法可促使受试者ORR大幅改善。在美国,FDA已批准同时使用纳武单抗和伊匹单抗治疗用于肾细胞癌(RCC)的一线治疗(2018年4月),及高微卫星不稳定(MSI-H)或dMMR(有错配修复缺陷)结直肠癌(CRC)的二线治疗(2018年7月)。

联合疗法有可能增加不良反应比率,双抗有望降低不良反应率。

在一项名为CheckMate 067的三期临床研究中,PD-1单药治疗组的3-4级不良反应比例为22%,CTLA-4单药治疗组的3-4级不良反应比例为28%,而联合用药组(O药+Y药)3-4级不良反应比率升高至59%。康方生物的AK104(PD-1/CTLA-4)临床研究显示,AK104安全性与PD-1或PD-L1单药疗法相当,显著低于联合疗法的毒性。康宁杰瑞非常有可能成为该靶点组合首家在国内上市的企业。

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