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近日，诺和诺德发布2022年财报，其GLP-1类似物司美格鲁肽，销售额高达108.82亿美元，国内销售额为21.32亿元，较2021年暴涨。同时，礼来也公布了2022年业绩，其GLP-1类似物度拉糖肽业绩同样增长，销售额高达74亿美元。两款药物优异的业绩公告，使得多肽药物再次进入人们的视野。

事实上，近年来，因与小分子化药和生物制剂相比，多肽药物显示出独特的成药优势且副作用较低等优势，引领了众多药企的研发热潮。此外，从2021年全球多肽药物销售TOP10榜单看，有6款药物销售额超20亿美元，销售额最高的Trulicity达到64.7亿美元，可见多肽药物广阔的市场空间。

全球多肽药物销售额TOP10

（单位：百万美元）

资料来源：弗若斯特沙利文

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什么是多肽药物？火热背后优势何在？

多肽是由氨基酸通过肽键相连构成的一类化合物，是生物体内普遍存在的化学活性物质。

按国际药学界通行的分类法，氨基酸分子的数量大于100的药物属于蛋白质类药物，而氨基酸分子的数量小于100的药物属于多肽类药物。

据公开资料显示，多肽药物具有稳定性强、选择性高、副作用低等优势。在临床应用中，多肽药物通过作用于细胞膜表面的受体，模仿配体的生理作用，从而发挥药效。

其结构与真实的生理活性分子相似度高，特异性和选择性较好，药效相对小分子明显提高，一般日常使用剂量在μg-mg之间，很低的浓度就能起到很好的效果。

除此之外，多肽药物容易被血浆中的蛋白水解酶水解，具有短的血浆半衰期，因此不会产生药物蓄积作用；另外多肽主要通过蛋白水解降解和肾过滤来清除，水解的产物为氨基酸，因此一般不考虑多肽药物的代谢产物是否有毒性，安全性较好。

一般来说，多肽药物通常具有较高的靶标亲和力，存在较小的脱靶风险。而且相对于重组蛋白和单抗，多肽药物具有免疫原性低，方便保存以及专利易于保护等优势。

多肽药物与传统小分子化药和蛋白质药物的比较

资料来源：企业公告等公开资料，博药整理

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多肽药物的研发进展几何？

目前，生物体内已发现的多肽达数万种，多肽广泛参与并调节人体各项功能活动，如甲状腺素、胰岛素、生长因子等均属多肽类物质。

胰岛素可以说是第一个多肽药物，最初从牛和猪的胰腺中提取。

1954年，VincentduVigneaud的团队首次通过化学方法合成了多肽，发表了催产素和抗利尿激素的合成过程（1955年获得诺贝尔化学奖）。

20世纪80年代重组技术的出现使分子量较大的多肽药物的清洁生产成为可能。

随后，与脂质、大分子蛋白和聚乙二醇结合来增加肽的分子量的技术发展，使多肽药物进一步克服了肾清除率的问题，增加了多肽药物的血浆循环时间。

截至目前，全球获批的多肽类药物约180种，其适应症主要涉及内分泌、代谢、肿瘤、中枢神经系统等领域，另有多款药物处于III期临床阶段。

部分处于III期临床的多肽药物

资料来源：企业公告等公开资料，博药整理

根据肽研社统计，2021年全球多肽药物（包含胰岛素）TOP32销售额为505.3亿美元。且根据弗若斯特沙利文预测，全球非胰岛素类的多肽药物市场规模有望从2020年的357亿美元升至2025年的622亿美元，多肽药物市场具有巨大增长空间。

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未来又将如何发展？

正因多肽成药物的优势及潜在的市场价值，近年来多肽药物研发火热，但同时随着研发的深入，多肽药物的靶点发现、结构改造优化、给药途径等都已经有了长足的进步，未来发展方向又会如何？或许未来在细胞穿膜肽、多肽偶联药物、剂型优化等方向存在巨大潜力。

细胞穿膜肽

细胞穿膜肽是一类由通常不多于30个氨基酸残基组成的、能够直接穿过细胞膜进入细胞的多肽。

它们能够成功地携带活性物质（如小分子药物、siRNAs、纳米粒子等）进入细胞发挥作用。

细胞穿膜肽能有效地促进生物大分子药物经皮吸收，在靶向制剂、经皮给药制剂和化妆品领域等方面具有重大的价值，能够显著提高药物的生物利用度。

多肽偶联药物

将具有结合能力的多肽与细胞毒素或细胞因子等进行融合，将其导向至病变部位，发挥治疗作用，同时减少毒副反应。

已知很多毒素、细胞因子等有较强的肿瘤细胞毒性，但同时也可损伤正常细胞。

将能和肿瘤细胞特异结合的多肽与这些活性因子进行融合，则可将这些活性因子特异性地集中在肿瘤部位，可大大降低毒素、细胞因子的使用浓度，并且降低对正常细胞的损害。

剂型优化

由于多肽自身物理化学性质的原因，在应用时大部分为注射剂，特别是以静脉注射或静脉滴注为主。改进多肽药物给药方式成为下一代多肽药物研发方向。

因此，近年来，除了经典的皮下、肌肉和静脉给药，其他给药途径也逐步发展出来，包括粘膜给药（如鼻腔给药、肺部给药或舌下给药），口服给药和透皮给药途径。

其中鼻腔给药发展迅速。以已上市的鼻腔递送多肽药物Miacalcin为例，其有效成分为多肽calcitoninsalmon（鲑鱼降钙素），它是鲑鱼中发现的一种降钙素激素。

与人类降钙素一样，鲑鱼降钙素作为一种肽激素，由甲状腺的滤泡旁细胞分泌，以应对高钙血症。Miacalcin鼻喷雾剂用于治疗绝经后至少5年的女性骨质疏松症。Miacalcin鼻腔喷雾剂适合那些不适合替代疗法的患者。

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小结

综上，介于小分子发现、筛选难，大分子抗体药研发技术壁垒高、研发难之间的研发工艺相对简单、研发上市成功率比小分子药高出2倍、研发平均周期短、成本较低的多肽药物，是极具潜力的新型药物疗法之一。

且随着市场快速的增长，发展潜力大。尽管多肽领域玩家众多，跨国公司在多肽领域占有绝对优势，国内只有少数头部企业占据了部分的份额，但随着国内一批具备多肽药物设计、合成、制剂能力的医药企业的快速崛起，以麦科奥特、先为达生物等为代表的创新型多肽医药企业开始崭露头角。相信在不久的将来，多肽药物在国内将迅速发展。